近日，齐鲁制药自主研发的双抗创新药QLS32015在针对复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）治疗的III期临床试验中，完成首例受试者入组，成为国内首款进入关键注册性III期临床的GPRC5D/CD3双特异性抗体。

该研究为一项开放、多中心、随机、对照的III期临床试验，旨在评估QLS32015单药治疗既往接受过至少三线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及抗CD38单抗）的复发或难治性MM患者中的疗效。中国医学科学院血液病医院邱录贵教授担任该研究的主要研究者。

多发性骨髓瘤是血液系统第二大常见恶性肿瘤1-2。数据显示，2022年全球MM新发病例约为18.8万例，死亡病例约为12.1万例；中国MM新发病例约为3.0万例，死亡病例约为1.9万例，其发病率仍呈逐年上升趋势3，值得注意的是，中国MM高危患者比例高，且发病年龄呈现年轻化态势。现阶段MM仍是一种不可治愈的疾病，几乎所有患者最终会进展为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），病程反复复发，且治疗反应和生存预后会随着每次治疗而逐渐缩短。多个研究显示，在既往三线治疗（蛋白酶体抑制剂、IMiD和抗CD38抗体）后复发的MM患者预后更差，中位总生存期分别为8.9个月和9.2个月，存在巨大未满足的医疗需求。

双特异性抗体（BsAb）是一种新兴的免疫治疗手段，近年来在复发/难治性MM患者中展现出显著疗效。目前靶向BCMA、GPRC5D等新型双特异性免疫治疗药物，为既往三线治疗后复发的MM患者带来了新希望，其在临床研究中展现出显著的抗肿瘤疗效，总体缓解率（ORR）可达60%~70%。

GPRC5D是一种7次跨膜的G蛋白偶联受体（GPCR），在骨髓瘤细胞表面上独立表达，且在RRMM患者中的表现也显示出与BCMA不同的活性模式，这种差异性的表达表明GPRC5D可能是更有潜力的替代免疫治疗靶标。QLS32015是一款新型顺式连接的GPRC5D/CD3双特异性抗体，利用高亲和力GPRC5D靶向肿瘤细胞，同时低亲和力CD3结合T细胞，增强T细胞-肿瘤桥接，减少脱靶T细胞活化。

此前，QLS32015的I期临床研究初步结果及更新数据已在2024年美国血液学会年会（ASH）上以壁报形式展示4。数据显示，QLS32015安全性和耐受性良好，并在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中表现出堪比CAR-T的显著疗效，RP2D剂量下（54ug/kg Q2W），在≥3线且三重暴露的患者中ORR达90.0%，深度缓解（≥VGPR）达80.0%，展现出潜在的突破性临床价值。

此次III期临床试验的启动，将为进一步验证QLS32015在多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性提供关键证据。未来，齐鲁制药QLS32015有望成为国内首款获批上市的GPRC5D/CD3双抗药物，为多发性骨髓瘤患者带来新的治疗选择。

参考文献：

1.Wang S, Xu L, Feng J, et al. Prevalence and Incidence of Multiple Myeloma in Urban Area in China: A National Population-Based Analysis. Front Oncol. 2020; 9:1513.

2.Liu W, Liu J, Song Y, et al. Mortality of lymphoma and myeloma in China, 2004-2017: an observational study. J Hematol Oncol. 2019; 12(1):22.

3.Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024; 74(3):229-263.

4.Lu-Gui Qiu, Gang An, Baijun Fang, et al. First-in-Human, Phase Ia, Dose Escalation, Monotherapy Study of QLS32015, a Novel GPRC5D×CD3 T-Cell Engaging Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM),Blood,Volume 144, Supplement 1,2024,Page 1990,ISSN 0006-4971.