近日，山东大学齐鲁医院急诊科、山东省急危重症临床医学研究中心陈玉国/魏述建教授团队在Cardiovascular Diabetology（中科院1区，IF=8.9）在线发表了题为“ALDH2 mediates the effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) on improving cardiac remodeling”的研究论文。山东大学齐鲁医院急诊科、山东省急危重症临床医学研究中心博士研究生刘涵为论文第一作者，陈玉国教授、魏述建教授为该论文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为论文的唯一通讯单位。
该研究发现达格列净（DAPA）通过NHE1/ROS/DNMT1途径降低ALDH2启动子甲基化水平，增强核转录因子Y亚单位A（NFYA）与ALDH2启动子的结合，从而增加ALDH2的表达，而且达格列净通过促进蛋白激酶C-epsilon（PKCε）的线粒体转位增强了ALDH2的活性。进一步研究发现，达格列净不能改善心肌细胞ALDH2条件性敲除的小鼠的心肌重构，这提示了ALDH2基因突变可能导致SGLT2抑制剂改善心肌重构的作用减弱。
SGLT2抑制剂（SGLT2i）是一种作用于近曲小管表达的SGLT2蛋白的降糖药物，通过阻止肾小管腔对葡萄糖的重吸收来发挥作用。对于射血分数降低的心力衰竭（HF）和射血分数保留的HF，推荐使用SGLT2i。然而，由于心肌细胞表面缺乏SGLT2，SGLT2i的心血管保护作用机制仍待进一步探索。乙醛脱氢酶2（ALDH2）是一种线粒体酶，在4-羟基壬烯醛（4-HNE）和乙醛等有毒醛的解毒过程中起关键作用。近年来，ALDH2在包括心脏重构在内的心血管疾病中的作用被广泛探讨。
该研究中，通过多个转录组数据分析发现ALDH2存在差异表达。孟德尔分析显示，ALDH2水平与患者心肌肥厚的严重程度呈负相关。随后构建主动脉弓缩窄（TAC）及异丙肾上腺素（ISO）诱导的小鼠心肌重构模型，DAPA均可以减轻TAC或ISO小鼠心脏重构。模型组心脏中，ALDH2表达降低，而DAPA可使ALDH2表达恢复。构建心肌细胞特异性ALDH2敲除小鼠可消除DAPA在防治心脏重构中的保护作用。在体外，DAPA处理心肌原代细胞及多种心肌细胞系，ALDH2的表达和活性均升高。研究发现，钠氢交换体1（NHE1）为DAPA调节ALDH2的关键受体。DAPA可抑制活性氧（ROS）的产生，减少DNA甲基转移酶1（DNMT1）的表达，随后降低ALDH2启动子区甲基化水平，增强核转录因子Y亚单位A（NFYA）与ALDH2启动子区域的结合，促进ALDH2的转录。
ALDH2在酒精性代谢性疾病、心肌重构、心脏骤停、脑损伤、肺动脉高压、主动脉夹层、肝损伤等多种疾病中发挥着广泛的作用，因此发掘激活ALDH2的药物或者方法极具临床应用的潜在价值。国内外多个课题组尝试寻找ALDH2激动剂，但目前尚无相关药物上市。该研究独辟蹊径，发现SGLT2抑制剂能够增加ALDH2表达并提高ALDH2的活性，这为ALDH2的调控机制研究提供了新的思路。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目等项目的资助。
陈玉国团队长期致力于ALDH2基因变异及醛类物质在国人急危重心血管病中的研究，在基因、转录、蛋白、功能等多层面，系统全面探讨了ALDH2在急危重症疾病中的作用和机制，提出了急危重心血管病救治的“醛代谢紊乱”理论。首次发现ALDH2的“双刃剑”作用，提出以ALDH2为主要干预靶点的急危重症脏器保护新理论，促进了疾病的早期精准防治。多年来，陈玉国团队矢志不渝地开展临床—基础—转化的全链条研究，探索建立基于ALDH2不同基因型的国人急危重心血管病个体化防治方案和策略，取得多项重要成果，先后在Lancet Public Health、Circulation、Eur Heart J、Nat Commun、JAMA Cardio等发表高水平论文400余篇。团队获中华医学科技奖一等奖、教育部科技进步一等奖、山东省科技进步一等奖、山东省教学成果奖特等奖等多项奖励，陈玉国教授还荣获首届“全国医务名匠”称号。
